英国剑桥 MRC 分子生物学实验室Lori A. Passmore课题组解析了范科尼贫血症(FA)单泛素连接酶复合物的结构。 这一研究成果10月30日在线宣布在世界学术期刊《天然》上。
研究人员构建了一个有活性的重组FA中心复合体,并运用冷冻电镜和质谱连用的方法来确认其结构。 FA中心复合体包括FANCB和100 kDa(FAAP100)FA相关蛋白亚基组成的两个中心二聚体,两边是两个仿制的RING指环亚基FANCL。这两个异源三聚体充任拼装其他五个亚基的支架,构成了延伸的不对称结构。支架的不安稳会损坏整个复合物,导致无功用的FA途径。因而,该结构为少量FANCB、FANCL和FAAP100骤变的患者供给了结构根底。虽然缺少序列同源性,但FANCB和FAAP100却具有类似的结构。这两个FANCL亚基在复合物的相对结尾具有不一样的构象,标明每个FANCL均具有不一样的效果。
二聚体RING指环结构域的这种结构和功用不对称性可能是E3泛素连接酶的一般特征。 FA中心复合物的冷冻电镜结构为细心地了解其E3泛素连接酶活性和DNA链间交联修正供给了根底。
研究人员表明,范可尼贫血症(FA)通路修正了内源性和化疗诱导的DNA交联引起的DNA危害,并呼应仿制压力。经过骤变编码FA互补基团(FANC)蛋白的基因使该遗传途径失活,该途径失活会危害发育、阻止血液生成并促进癌症。 FA途径的要害分子过程是FA中心复合物对FANCD2FANCI的假对称异二聚体进行单泛素化,其间FA中心复合物是一个分子量达兆道尔顿的多蛋E3泛素连接酶。然后,单泛素化的FANCD2征集其他蛋白质因子以去除DNA交联或安稳阻滞的仿制叉。 FA中心复合物的分子结构将解说其怎么保持基因组安稳性。
Nature:《天然》,创刊于1869年。隶属于施普林格天然出书集团,最新IF:43.07