研讨团队证明GC376 可作为 SARS-CoV-2 不同变体的潜在广谱药物。
由新冠病毒(SARS-CoV-2) 引起的新式冠状病毒肺炎 (COVID-19) 的大盛行给公共卫生带来了全球性应战。针对COVID-19，寻觅一套安全有用的医治计划仍旧十分火急。主蛋白酶（Mpro），也称为3CLpro，它由non-structural protrein 5（nsp5）基因编码，是潜在的抗病毒药物靶点。Mpro的功用关于病毒的生命周期是不可或缺的。当病毒感染宿主细胞后， Mpro会与PL2pro一同切开仿制酶基因编码两种多聚蛋白，pp1a和pp1ab，使其开释一系列具有多种介导病毒仿制和转录功用的非结构蛋白 (NSP) 。因而，按捺 Mpro 的活性能够轻松又有用地阻挠冠状病毒的仿制。
为了探究针对 SARS-COV-2 Mpro 医治 COVID-19 的潜在药物，研讨团队在疫情迸发前期从已报导的能按捺冠状病毒Mpro活性的小分子中进行挑选，并发现GC376能和新冠病毒Mpro结合。GC376 是一种半胱氨酸蛋白酶共价按捺剂，用于经过按捺 Mpro 来医治猫科动物的一系列冠状病毒。
进一步，研讨团队经过结晶的方法解析了GC376结合新冠病毒主蛋白酶复合物的三维结构。从解析的结构中，发现GC376占有Mpro底物结合位点并与Mpro中周围的残基构成氢键且使用醛亚硫酸盐与催化残基 C145 共价结合。这表明 GC376 作为共价按捺剂，具有避免 SARS-CoV-2 Mpro 与底物结合和裂解的潜力。最终，研讨团队证明了GC376不仅能按捺新冠病毒Mpro活性且能按捺奥密克戎骤变株Mpro的活性并有较低的细胞毒性，阐明GC376 可作为 SARS-CoV-2 不同变体的潜在广谱药物。
a, 新冠病毒Mpro与不同药物的热搬迁试验；b，不同浓度 GC376 对新冠病毒Mpro的热搬迁剖析；c, 新冠病毒Mpro与GC376复合物结构；d，新冠病毒Mpro与GC376复合物结构的静电外表；e，GC376结合新冠病毒Mpro的位点；f, GC376对新冠病毒Mpro的IC50测定；g，GC376 对 Vero E6 细胞中新冠病毒的按捺作用的EC50测定；h，GC376在Vero E6细胞上的CC50测定；i，GC376对奥密克戎骤变株Mpro的 IC50测定
清华大学医学院博士生栾晓东、陈彬娴以及武汉病毒研讨所尚卫娟为该论文的一起榜首作者。张抒扬教授，徐华强研讨员与张磊砢副研讨员为一起通讯作者。这项作业得到了北京自然科学基金，中国医学科学院立异工程及清华大学-北京大学生命科学中心的支撑，一起得到了清华大学蛋白质技能中心蛋白质制备与判定渠道等渠道教师和技能人员的支撑和协助。
